Durant le XIVe siècle, les Polonais et les Lituaniens combattent l’envahisseur mongol et, finalement, toute l’Ukraine septentrionale passe sous l’autorité de la Pologne et de la Lituanie. Les Tatars ne gardent que le littoral de la Mer Noire et la Crimée.
Durant cette domination lituano-polonaise, (à partir du XVe siècle), se forment les communautés Cosaques, des paysans ruthènes orthodoxes qui refusent la servitude et l’assimilation aux Polonais catholiques.
Le royaume de Pologne les tolère et les utilise contre les Tatars ; puis, à partir du XVIe siècle, contre les Turcs ottomans.
Certains sont à la solde de la Pologne, « les cosaques du registre » d’autres recrutés occasionnellement pour des opérations militaires.
Affaiblie par des querelles internes et les invasions mongoles, la Ruthénie est progressivement intégrée au Grand-Duché de Lituanie et finalement, au XVIe siècle, dans la Confédération lituano-polonaise.
Au milieu du XVIIe siècle, les Cosaques du Registre, ceux de la Sich, ainsi que des paysans ukrainiens, se révoltent et fondent un État autonome l’Hetmanat cosaque. Il perdurera plus d’un siècle malgré la pression des envahisseurs moscovites et polonais attirés par les terres riches et fertiles.
Entouré d’ennemis, l’Hetmanat établis des alliances pour garantir sa survie ; avec l’empire Ottoman dabord, puis avec la Pologne et enfin avec la Moscovie.
L’hetman Bogdan Khmelnytsky, sollicite l’appui du Tsar, qui, dans l’intérêt de l’orthodoxie et de la Moscovie, accepte de prendre sous sa protection l’hetman Khmelnytsky et les Cosaques Zaporogues.
Le gouvernement de Moscou en informe Khmelnytsky, et fixe les négociations pour aboutir à un traité signé en 1654 à Perejaslav.
Mais l’accord signé repose sur un malentendu : les Moscovites se voyant suzerain de l’Ukraine, alors que les Cosaques considérent l’accord comme une convention mutuelle entre deux états, l’Hetmanat d’Ukraine et la Moscovie, sans ingérence dans les affaires intérieures.
Dans les faits, la Moscovie envoie plusieurs voivodes en Ukraine pour « libérer » le peuple ukrainien du joug polonais et le soumettre à sa propre autorité. Les voivodes appliquent la politique d’unification décrétée par Moscou, lèvent l’impôts, transfèrent le patriarcat de Kyiv à Moscou. Les pouvoirs de Khmelnytsky sont considérablement réduits, celui-ci ne conservant que la direction de l’armée Cosaque.
Le mécontentement général qui résultât de la prise en main par les Moscovites, pousse Khmelnytsky à chercher des alliances à l’extérieur, notamment avec la Suède, pour se débarrasser de l’autocratie moscovites, mais cela n’aboutit pas en raison du décès de Bohdan Khmelnytsky le 27 juillet 1657.
Son successeur, Ivan Vyhovsky, tente de poursuivre sa politique, mais la Suède, attaquée par le Danemark, interrompt sa campagne en Europe de l’Est. Vyhovsky n’a, alors, d’autre choix que d’accepter le nouveau traité, signé à Hadiatch en septembre 1658, proposé par le Royaume de Pologne.
Celui-ci aboutit à la création d’un état ukrainien, dénommé « Grand Duché de Ruthénie », autonome au sein de la confédération Polono-Lituanienne.
Mais le Tsar ne l’entendit pas de cette oreille et dépêcha en Ukraine un forte armée. Celle-ci est écrasée en juin 1659 par les Cosaques de Vyhovsky, aidés de nombreux mercenaires et soutenues par les tatars. Malheureusement, l’Hetman ne fut pas soutenu par les Cosaques Zaporogues de la Sich et dut abdiquer peu après.
Débute alors en Ukraine, dès 1660, une période appelée « la Ruine », symbolisant la destruction lente de l’Hetmanat. L’Ukraine est de facto divisée en deux parties, soumise à l’ouest à l’influence polonaise, et à l’est, à l’influence moscovite. Chacune des parties élit son propre Hetman, au pouvoir considérablement réduit, mais s’attache à rentrer dans les bonnes grâces de son suzerain respectif.
En 1665, Petro Doroshenko, élu Hetman de la Rive Droite, tente de reprendre la politique de Khmelnytsky, et cherche à s’allier l’Empire Ottoman. Soutenu par une forte armée Tatar, il bat les polonais en 1666.
Malheureusement pour lui, la Pologne et la Moscovie décident de signer la paix, en s’accordant, par le traité d’Androusovo le partage de l’Ukraine en rive droite et rive gauche.
Aidé de l’Empire Ottoman, qui déclae la guerre à la Pologne en 1671, il parvint à reconquérir l’Ukraine de la rive droite, à la suite de sa victoire à Kamianetz en septembre 1672.
Mais Doroshenko eu beau s’évertuer à reconstituer l’Hetmanat indépendant, il ne trouve pas de soutient à la Sich Zaporogogue, dont l’Hetman, Ivan Sirko, persistait à se battre contre l’infidèle, le Tatar de Crimée, alors allié de Doroshenko.
Ces guerres de pouvoirs internes aux Cosaques Ukrainiens détruit pour un certain nombre d’année l’espoir de la reconstruction d’un Etat Indépendant, et permit à la Moscovie d’asseoir progressivement son pouvoir sur l’Ukraine de la Rive Gauche.
Catherine la Grande, impératrice de Russie, supprime l’Hetmanat au milieu du XVIIIe siècle et détruit la Sich dans le dernier quart du XVIIIe siècle.
Le partage de la Pologne lui permet de récupérer pratiquement toute l’Ukraine de la rive droite du Dniepr, à l’exception de la Galicie passée sous contrôle de l’Empire Austro-hongrois.
La culture ukrainienne connut une renaissance au XIXe siècle, mais Moscou ne tarda pas à réagir et, en 1876, interdit la langue ukrainienne dans les écoles, les journaux et la littérature.
En 1892, Kiev comptait près d’un demi-million d’habitants.